Segue um guia para facilitar a caminhada para a platina:
1 - Termine o jogo no modo normal para conhecer os mapas e inimigos, curtir a estória, pegar os troféus mais simples e se preparar para o que vem a seguir. Quando finalizar o jogo não esqueça de salvar.
2 - Logue o jogo salvo e escolha a opção Extra Game para jogar o modo Leech Hunter. Complete o jogo matando todos os inimigos e coletando os 100 leeches, 50 de cada personagem, assim você ganhará rank A e ganhará a magnum revolver e terá munição infinita para todas as armas. Após completar salve o jogo.
3 - Logue o jogo salvo do Leech Hunter e escolha a opção Once Again para jogar novamente a estória principal no modo normal, mas agora com munição infinita e a magnum revolver (você encontrará em uma das cabines no trem). Tente terminar o jogo sem salvar, sem usar ervas e sprays, matando todos os chefões com a Rebecca, em menos de 3 horas e meia e quaisquer outros troféus que faltarem. Caso ainda não se sinta habituado com o jogo e seja muita coisa para fazer de uma vez só, deixe para terminar sem salvar juntamente com finalizar em menos de 3 horas e meia para uma terceira jogada, mas nunca esqueça de salvar um jogo finalizado e no próximo logar o save.
4 - Jogue novamente o Leech Hunter, desta vez para coletar 50 leeches somente com um personagem.
5 - Jogue o Wesker Mode, que fica no menu principal em Extras. Mate 50 inimigos com o golpe de visão do Wesker e complete o jogo para ganhar a roupa da Rebecca.
6 - Inicie um novo jogo no menu principal no modo Hard. Você não terá suas munições infinitas (não adianta chorar). Você já estará bem habituado com o jogo, então economize o máximo de munição possível, mate somente inimigos necessários e em partes mais complicadas dê preferência para jogar somente com o Billy por ser mais resistente. Aproveite para usar a roupa da Rebecca do time Wesker para ganhar um troféu.
7 - Provavelmente te faltará o troféu de matar o Mimicry Marcus (o bicho formado por sanguessugas) na faca. Inicie um jogo no easy e faça isso sem problemas no banheiro da mansão, leve as duas facas e os dois personagens com o máximo de ervas e sprays que puder. Aproveite e faça quaisquer outros troféus que ainda faltarem.
Dicas mais específicas vocês encontrarão em cada troféu.