O modo hard esta disponível desde o inicio, você pode ir direto nele, mas para uma jogada mais proveitosa e divertida recomendo jogar esse modo em uma segunda jogada, pois pode ser que fique dificil fazer tanta coisa e se divertir em uma unica jogada.
Nesse modo poupe itens e $, ative a Vita chamber (caso tenha jogado uma vez com ela desativada no easy, caso seja uma unica jogada deixe desativada), e é isso. existe um Glitch que vou citar abaixo, mas eu não testei por achar o hard não tão dificil para precisar disso, mas caso queira facilitar mais ainda:
No nível Siren Alley, você pode encontrar o “Scout” Plasmid. Basta equipar o plasmídeo Scout, usá-lo em um Gene Bank e imediatamente pressione Em seguida, substituir Scout para qualquer outro Plasmid e voltar para fora. Se uma imagem de “fantasma” aparece logo antes de você fazer o interruptor, então isso significa que funcionou.
Pra zerar no hard de forma rápida e sem stress existe um glitch onde você fica imortal. O glitch pode ser feito a partir da fase 5, Siren Alley, pra ativar vc precisa comprar o plasmid SCOUT e ter ao menos 1 plasmídeo a mais em relação aos seus slots. Após isso basta ir em qualquer gene bank, usar o Scout(aperte o L2 JUNTO com o X) para acessar o bank, aí troque o plasmid Scout por algum outro e saia. Ao sair do bank se o Scout estiver ativado o glitch ligou, é um pouco de tentativa e erro mas é bem simples. Ao passar de fase vc deve reativar o glitch em algum gene bank, e sempre que vc interage com uma little sister o glitch desativa, mas basta reativar